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Vol. 4 N° 2, julio-diciembre 2025 (527-545)
ISSN: 2960-8317
527
Artículo de revisión
Evaluación de las pruebas de laboratorio en el diagnóstico de la
enfermedad de Wilson y sus manifestaciones clínicas
Evaluation of laboratory tests in the diagnosis of Wilson's disease and its
clinical manifestations
Gabriela Lizeth Tituaña Caiza*
Universidad Nacional de Chimborazo
Riobamba - Ecuador
gabriela.tituana@unach.edu.ec
https://orcid.org/0009-0008-3455-9116
Eliana Elizabeth Martínez Durán
Universidad Nacional de Chimborazo
Riobamba - Ecuador
elianamartinez@unach.edu.ec
https://orcid.org/0000-0002-1694-3826
*Correspondencia:
gabriela.tituana@unach.edu.ec
Cómo citar este artículo:
Tituaña, G., & Martínez, E
. (2025).
Evaluación de las pruebas de laboratorio en
el diagnóstico de la enfermedad de Wilson y
sus manifestaciones clínicas. Esprint
Investigación, 4(2), 527-545.
https://doi.org/10.61347/ei.v4i2.227
Recibido: 18 de noviembre de 2025
Aceptado: 23 de diciembre de 2025
Publicado: 26 de diciembre de 2025
Resumen: La enfermedad de Wilson (WD) es un trastorno hereditario poco frecuente del
metabolismo del cobre, caracterizado por su acumulación progresiva en órganos como el hígado,
el cerebro y la córnea, lo que genera manifestaciones clínicas heterogéneas que dificultan un
diagnóstico temprano. En Ecuador, entre 2012 y 2022 se registraron únicamente 23 egresos
hospitalarios con el código diagnóstico E83.0, lo que demuestra un importante subdiagnóstico y
refuerza la necesidad de fortalecer las estrategias diagnósticas. El objetivo de esta revisión fue
evaluar las principales pruebas de laboratorio empleadas en el diagnóstico de la enfermedad y
analizar su relación con las manifestaciones clínicas reportadas. Se desarrolló una revisión
sistemática con enfoque cualitativo y alcance descriptivo-analítico, siguiendo los lineamientos
PRISMA 2020. La búsqueda se realizó en las bases de datos Scopus y PubMed, obteniéndose 330
estudios, de los cuales 24 cumplieron con los criterios de inclusión. Los resultados muestran que
las pruebas tradicionales, como la ceruloplasmina sérica, el cobre sérico total, la excreción urinaria
de cobre en 24 horas y los anillos de Kayser-Fleischer, continúan siendo pilares diagnósticos; sin
embargo, presentan limitaciones en su precisión y variabilidad metodológica. Biomarcadores
emergentes, como el cobre intercambiable (CuEXC), el índice REC, la pGFAP, la fetuin-A y
determinados perfiles lipídicos y metabolómicos, demostraron mayor sensibilidad y especificidad,
mejorando la capacidad diagnóstica, especialmente en presentaciones atípicas. Se confirma una
correlación directa entre determinados biomarcadores y la severidad clínica, entre los que destacan
la excreción urinaria de cobre en 24 horas (UCE 24 h), la disminución de la ceruloplasmina (Cp), el
aumento del cobre no unido a ceruloplasmina (NCC/CuEXC), el cobre intercambiable relativo
(REC), la pGFAP en casos con compromiso neurológico, la reducción de la fetuin-A, el incremento
del cobre hepático y alteraciones específicas en el perfil de ceramidas. Estos biomarcadores
permiten identificar la magnitud del daño orgánico y la progresión de la enfermedad, subrayando
la relevancia de una interpretación integrada clínico-laboratorial para una evaluación precisa. Se
concluye que ningún biomarcador aislado es suficiente para confirmar la enfermedad; por lo tanto,
el enfoque diagnóstico debe ser multimodal, integrando pruebas bioquímicas, genéticas y clínicas.
Palabras clave: Diagnóstico, enfermedad de Wilson, manifestaciones clínicas, metabolismo del
cobre, pruebas de laboratorio.
Abstract: Wilson’s disease (WD) is a rare inherited disorder of copper metabolism, characterized by its
progressive accumulation in organs such as the liver, brain, and cornea, leading to heterogeneous clinical
manifestations that hinder early diagnosis. In Ecuador, between 2012 and 2022, only 23 hospital discharges
were recorded with the diagnostic code E83.0, highlighting significant underdiagnosis and reinforcing the
need to strengthen diagnostic strategies. The objective of this review was to evaluate the main laboratory
tests used in the diagnosis of the disease and to analyze their relationship with the reported clinical
manifestations. A systematic review with a qualitative approach and a descriptive–analytical scope was
conducted, following the PRISMA 2020 guidelines. The search was performed in the Scopus and PubMed
databases, yielding 330 studies, of which 24 met the inclusion criteria. The results show that traditional
tests, such as serum ceruloplasmin, total serum copper, 24-hour urinary copper excretion, and Kayser–
Fleischer rings, remain diagnostic cornerstones; however, they present limitations in accuracy and
methodological variability. Emerging biomarkers, such as exchangeable copper (CuEXC), the REC index,
pGFAP, fetuin-A, and specific lipidomic and metabolomic profiles, demonstrated higher sensitivity and
specificity, improving diagnostic performance, particularly in atypical presentations. A direct correlation
between certain biomarkers and clinical severity was confirmed, notably 24-hour urinary copper excretion
(UCE 24 h), decreased ceruloplasmin (Cp), increased non–ceruloplasmin-bound copper (NCC/CuEXC),
relative exchangeable copper (REC), pGFAP in cases with neurological involvement, reduced fetuin-A
levels, increased hepatic copper, and specific alterations in ceramide profiles. These biomarkers allow the
identification of the extent of organ damage and disease progression, underscoring the relevance of an
integrated clinical–laboratory interpretation for accurate assessment. It is concluded that no single
biomarker is sufficient to confirm the disease; therefore, the diagnostic approach should be multimodal,
integrating biochemical, genetic, and clinical tests.
Keywords: Clinical manifestations, copper metabolism, diagnosis, laboratory tests, Wilson's disease.
Copyright: Derechos de autor 2025 Gabriela
Lizeth Tituaña Caiza, Eliana Elizabeth
Martínez Durán.
Esta obra está bajo una licencia internacional
Creative Commons Atribución-
NoComercial 4.0.
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1. Introducción
A pesar de que la enfermedad de Wilson (WD) es tratable cuando se identifica de forma temprana, su
diagnóstico oportuno continúa siendo un desafío clínico debido a la baja especificidad de las
manifestaciones iniciales y a la variabilidad en la precisión de las pruebas de laboratorio disponibles.
Esta combinación de factores conduce con frecuencia a diagnósticos tardíos, intervenciones
inadecuadas y un mayor riesgo de daño hepático y neurológico irreversible (Albostani et al., 2024;
Collins et al., 2021).
Bajo una perspectiva epidemiológica, la prevalencia global de la WD se estima entre 1:29.000 y
1:40.000, con variaciones según la etnia. En regiones como España, cifras más altas, estimadas entre
1:6.278 y 1:16.540, señalan que las mutaciones en el gen ATP7B son más frecuentes de lo evidenciado
clínicamente, probablemente debido a la penetrancia incompleta y a presentaciones clínicas
heterogéneas (Calinas et al., 2024; Kumar et al., 2024). Estos factores refuerzan la importancia del
diagnóstico precoz mediante la medición de ceruloplasmina, estudios genéticos y pruebas de excreción
de cobre, útiles incluso en fases presintomáticas (García-Villarreal et al., 2021).
En Ecuador, la información sobre la enfermedad de Wilson es escasa y sugiere que muchos casos
no son diagnosticados. Entre 2012 y 2022 se registraron solo 23 egresos hospitalarios con el código
E83.0 (CIE-10), correspondientes a los trastornos del metabolismo del cobre, además de 353
comorbilidades relacionadas, lo que indica un probable subdiagnóstico a nivel nacional. Sin embargo,
los reportes de casos clínicos muestran que un diagnóstico temprano y un tratamiento adecuado
pueden mejorar de forma significativa la evolución de los pacientes (Espinosa & Pazmiño, 2024;
Guartazaca et al., 2019).
Desde un punto de vista fisiopatológico, la enfermedad de Wilson (WD) es un trastorno autosómico
recesivo causado por mutaciones en el gen ATP7B, encargado del transporte y la excreción del cobre.
La disfunción de esta proteína impide la eliminación del cobre hacia la bilis y su incorporación a la
ceruloplasmina, lo que produce una acumulación progresiva en el hígado y, posteriormente, su
liberación sistémica (Zhang et al., 2025). Este exceso de cobre libre se deposita en órganos como el
hígado, el cerebro, los riñones y la córnea, generando estrés oxidativo, peroxidación lipídica, daño del
ADN y disfunción mitocondrial, mecanismos fisiopatológicos que explican sus manifestaciones
multisistémicas (Day et al., 2024; Kipker et al., 2023; Maung et al., 2021).
Las manifestaciones clínicas son ampliamente variables e incluyen síntomas hepáticos, como
hepatitis crónica, cirrosis y falla hepática, derivados del daño progresivo por acumulación de cobre
(Cáceres et al., 2025; Maung et al., 2021). A nivel neurológico, se observan temblores, distonía, rigidez
y trastornos del movimiento, asociados a neurodegeneración inducida por estrés oxidativo y
alteraciones en la neurotransmisión glutamatérgica (Lafhal et al., 2023; Routsi et al., 2024).
Asimismo, se describen síntomas psiquiátricos como depresión, irritabilidad, cambios conductuales
y alteraciones de personalidad, que pueden constituir el motivo inicial de consulta, favorecer
diagnósticos erróneos y retrasar la identificación de la enfermedad. Un hallazgo clínico característico
es el anillo de Kayser-Fleischer, presente en alrededor del 90% de los pacientes con afectación
neurológica y entre el 36–62% de aquellos con compromiso hepático, detectable mediante lámpara de
hendidura y técnicas complementarias como la Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) (Manivannan
et al., 2023; Su et al., 2023).
El diagnóstico de la enfermedad de Wilson es complejo debido a su presentación heterogénea y a
su similitud con otras enfermedades hepáticas o trastornos psiquiátricos, especialmente en personas
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con consumo de alcohol o en fases iniciales con síntomas leves (Jothimani et al., 2025). La variabilidad
de los hallazgos imagenológicos y la inconsistencia entre síntomas y biomarcadores obligan a utilizar
un enfoque multimodal. Dicho abordaje debe integrar de manera sistemática la evaluación clínica,
pruebas de laboratorio como la detección de anillos de Kayser-Fleischer, la medición de
ceruloplasmina sérica y la identificación de variantes bialélicas del gen ATP7B, junto con técnicas de
imagen, con el fin de mejorar la precisión diagnóstica y reducir el riesgo de subdiagnóstico (Su et al.,
2023; Manivannan et al., 2023).
En este proceso, las pruebas de laboratorio desempeñan un rol esencial, aunque presentan
limitaciones. La ceruloplasmina sérica puede encontrarse disminuida, con valores generalmente <20
mg/dL e incluso <10 mg/dL en formas más severas; no obstante, puede presentarse dentro de rangos
normales (20–40 mg/dL) o incluso elevada en contextos inflamatorios, gestación o uso de estrógenos.
El cobre sérico total, cuyos valores normales oscilan aproximadamente entre 70 y 140 µg/dL, puede
resultar confuso en escenarios de insuficiencia hepática aguda, donde la liberación masiva de cobre
tisular eleva artificialmente sus concentraciones. El cobre libre o no unido a ceruloplasmina (NCC),
considerado más específico del cobre tóxico circulante, presenta variabilidad metodológica y
discrepancias entre fórmulas de cálculo; la más empleada se expresa como: NCC (µg/dL) = cobre
sérico total (µg/dL) − [3 × ceruloplasmina (mg/dL)], considerándose patológico cuando supera los
15–25 µg/dL (Roy et al., 2025; Zulkufli et al., 2023).
La excreción urinaria de cobre en 24 horas (UCE) continúa siendo uno de los marcadores más
sensibles, con valores normales <40 µg/24 h, mientras que cifras >100 µg/24 h son altamente
sugestivas de la enfermedad. Por su parte, la cuantificación de cobre hepático mediante biopsia, con
valores normales <50 µg/g de peso seco y diagnósticos cuando exceden 250 µg/g, constituye una
prueba confirmatoria clave, aunque de carácter invasivo (Wiethoff et al., 2023; Zhou et al., 2023). A
ello se suman las pruebas genéticas, que permiten identificar mutaciones patogénicas del gen ATP7B,
como la c.813C>A, y contribuyen de manera decisiva a la confirmación diagnóstica, especialmente
en casos atípicos o con resultados bioquímicos discordantes (Chaudhuri et al., 2022).
La integración de múltiples herramientas diagnósticas es fundamental para la detección precisa y
el manejo adecuado de esta enfermedad. En este contexto, el puntaje de Leipzig constituye un
instrumento esencial, ya que combina criterios clínicos, parámetros bioquímicos como la
ceruloplasmina sérica, el cobre sérico total, la excreción urinaria de cobre en 24 horas, el cobre no
unido a ceruloplasmina y la cuantificación de cobre hepático, junto con hallazgos oftalmológicos y
evidencia genética, con el objetivo de aumentar la exactitud diagnóstica (Guillaud et al., 2023).
En particular, la incorporación de pruebas con mayor especificidad para el cobre tóxico
circulante, como el CuEXC y el índice de cobre intercambiable relativo (REC), así como el uso
combinado de la excreción urinaria de cobre y la ceruloplasmina sérica, ha permitido optimizar la
interpretación de resultados, reducir diagnósticos erróneos y mejorar la identificación de fenotipos
clínicos atípicos. Asimismo, las pruebas genéticas dirigidas al gen ATP7B resultaron determinantes
para confirmar el diagnóstico en casos con resultados bioquímicos discordantes (Reis et al., 2025;
Penning et al., 2023).
Dada la baja prevalencia y la amplia variabilidad de manifestaciones clínicas de la enfermedad de
Wilson, su diagnóstico temprano continúa siendo un desafío. Pese a la disponibilidad de diversas
pruebas de laboratorio, persisten dificultades para interpretar sus resultados y seleccionar el conjunto
óptimo de exámenes que permita confirmar el diagnóstico con precisión. Esta falta de claridad en la
utilidad y complementariedad de las pruebas puede retrasar el inicio del tratamiento y comprometer
el pronóstico del paciente, especialmente en etapas iniciales o presentaciones clínicas atípicas.
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El objetivo de este estudio es evaluar las pruebas de laboratorio utilizadas en el diagnóstico de la
enfermedad de Wilson en relación con sus manifestaciones clínicas, mediante una revisión
bibliográfica que integre estudios científicos para identificar su utilidad, limitaciones y correlación
clínica, con el fin de facilitar el proceso diagnóstico y apoyar la toma de decisiones médicas. De
manera complementaria, se analizan los fundamentos bioquímicos de las principales pruebas
diagnósticas para comprender las alteraciones metabólicas propias de esta patología; se evalúan la
sensibilidad y especificidad de los distintos métodos empleados para determinar su precisión
diagnóstica, utilidad clínica y eficacia en la detección temprana y seguimiento; y se interpretan los
resultados de laboratorio en conjunto con las manifestaciones clínicas más frecuentes, con el
propósito de establecer la relación entre las alteraciones bioquímicas y los signos y síntomas
característicos, favoreciendo así una comprensión integral del diagnóstico y abordaje clínico de la
enfermedad de Wilson.
2. Metodología
Se realizó una revisión sistemática de la literatura con enfoque cualitativo y alcance descriptivo–
analítico, fundamentada en los lineamientos de PRISMA 2020. El propósito fue identificar, evaluar y
sintetizar la evidencia científica reciente relacionada con las pruebas de laboratorio utilizadas en el
diagnóstico de la enfermedad de Wilson y su correlación con las manifestaciones clínicas.
Criterios de elegibilidad
En la tabla 1 se detallaron los criterios de inclusión y exclusión utilizados en la investigación.
Tabla 1
Criterios de inclusión y exclusión
Criterios de inclusión Criterios de exclusión
Artículos publicados entre 2020–2025 Artículos anteriores a 2020
Idioma: inglés o español
Estudios no relacionados con Wilson ni con diagnóstico
bioquímico
Estudios clínicos, revisiones sistemáticas, metaanálisis y
reportes con metodología clara
Documentos sin metodología (editoriales, cartas,
opiniones)
Relación directa con pruebas de laboratorio utilizadas en el
diagnóstico de la enfermedad de Wilson
Duplicados o artículos sin acceso al texto completo
Acceso a texto completo
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Método de búsqueda y fuentes de información
La búsqueda bibliográfica se realizó de forma sistemática en las bases de datos Scopus y PubMed. Se
emplearon dos bloques de búsqueda: el primero relacionado con la enfermedad de Wilson y el
segundo con las pruebas diagnósticas. Para detallar cómo se llevó a cabo la búsqueda en cada base de
datos y los resultados obtenidos, se presentó la tabla 2.
Tabla 2
Estrategia de búsqueda y selección de estudios en bases de datos científicas
Base de datos Cadena de búsqueda aplicada N°. de estudios
Scopus
( TITLE ( "Wilson disease" ) AND TITLE-ABS-KEY ( "diagnostic tests" OR
"Laboratory test*" OR "biochemical parameter*" OR "Sensitivity" OR
"specificity" OR "Biochemical findings" OR "clinical manifestations" ) )
AND ( LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2020 ) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2021
) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2022 ) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2023 )
OR LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2024 ) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2025 ) )
244
PubMed
("Wilson disease”) AND ("diagnostic tests" OR "Laboratory test*" OR
"biochemical parameter*" OR "Sensitivity" OR "specificity" OR
"Biochemical findings" OR "clinical manifestations”)
86
Total 330
Selección de estudios
Los estudios fueron seleccionados mediante un proceso estructurado que incluyó: (1) la identificación
inicial de registros obtenidos a partir de las cadenas de búsqueda aplicadas en las bases de datos
científicas, (2) la eliminación de duplicados, (3) la evaluación de títulos, resúmenes y palabras clave
para identificar estudios potencialmente relevantes, (4) la revisión del texto completo para la extracción
detallada de las características principales y (5) la organización y tabulación de la información con el
fin de responder a las preguntas de investigación.
El proceso de selección de estudios se llevó a cabo siguiendo las directrices del protocolo PRISMA,
lo que garantizó transparencia, rigurosidad y trazabilidad en cada fase. En la etapa de identificación
se recopilaron 330 registros provenientes de dos bases de datos científicas: Scopus y PubMed.
Posteriormente, se eliminaron 59 registros duplicados, depurándose la base documental antes del
siguiente paso.
Durante la fase de cribado, se evaluaron 271 registros mediante la revisión de títulos, resúmenes y
palabras clave, excluyéndose 170 por no aportar información pertinente a las preguntas de
investigación. De los 101 estudios seleccionados para la recuperación del texto completo, 26 no
pudieron ser obtenidos, por lo que 75 artículos avanzaron a la evaluación de elegibilidad. En esta etapa
se excluyeron 51 estudios debido a un alto riesgo de sesgo.
Finalmente, 24 estudios cumplieron los criterios de inclusión y fueron incorporados en la revisión
sistemática, constituyendo la base final de evidencia para el análisis posterior (ver figura 1).
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Figura 1
Diagrama Prisma
Evaluación del riesgo de sesgo
En la figura 2 se presentó la evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos, utilizando
herramientas específicas según su diseño metodológico. Los estudios transversales, analizados mediante
la herramienta AXIS, compuesta por 20 ítems relacionados con el diseño, la calidad del reporte y las
posibles fuentes de sesgo, constituyeron el grupo más numeroso, con 10 estudios clasificados como de
bajo riesgo, 6 con riesgo moderado y 4 con riesgo alto. Los estudios observacionales fueron evaluados
con la herramienta ROBINS-I, que examina siete dominios y categoriza el riesgo en bajo, moderado, alto
o crítico; en este grupo se observó una calidad metodológica aceptable, con 9 estudios clasificados con
riesgo bajo, 21 con riesgo moderado y 9 con riesgo alto. Los estudios experimentales, evaluados
igualmente mediante ROBINS-I, incluyeron dos investigaciones clasificadas con riesgo bajo. Por último,
las revisiones sistemáticas y metaanálisis fueron valoradas mediante la herramienta AMSTAR-2,
conformada por 16 ítems, siete de ellos críticos, mostrando una distribución en la que 3 estudios
presentaron riesgo bajo, 2 riesgo moderado y 9 riesgo alto.
Registros identificados desde:
Bases de datos (n = 2)
Scopus
(n
= 244)
PubMed
(n =
86)
Registros (n =
330)
Registros eliminados antes de la
evaluación:
Registros duplicados eliminados
(n =59)
Registros examinados
(n = 27
1)
Registros excluidos:
Registros que después de la revisión
de títulos, resumen y palabras clave
no contribuyen al estudio ni
responden a las preguntas de
investigación (n = 170)
Estudios solicitados para
recuperación
(n = 101)
Estudios no recuperados
(n = 26)
Estudios evaluados para
elegibilidad
(n = 75)
Estudios excluidos:
Estudios con un alto riesgo de sesgo
(n = 51)
Estudios incluidos en la revisión
(n = 24)
Identificación de estudios a través de bases de datos y registros
Identificación
Cribado
Inclusión
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Figura 2
Evaluación de riesgo de sesgo
Métodos de síntesis
Para realizar la síntesis de la información, se identificaron y extrajeron de cada estudio los elementos
que respondían de manera directa a las preguntas de investigación. La extracción de datos se efectuó
mediante una matriz estructurada en la que se registraron las siguientes variables: población, base
biológica, pruebas evaluadas, hallazgos de laboratorio, sensibilidad y especificidad, utilidad clínica,
manifestaciones clínicas y correlación clínico-laboratorio. Este proceso de sistematización permitió
asegurar la trazabilidad de los hallazgos y su correspondencia precisa con cada una de las preguntas
planteadas.
3. Resultados
La tabla 3 presenta una síntesis comparativa de los estudios incluidos en esta revisión, con el objetivo
de integrar de manera sistemática la evidencia disponible sobre las pruebas de laboratorio utilizadas
en el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. En ella se resumen las principales características de la
población estudiada, las bases bioquímicas evaluadas, las pruebas de laboratorio analizadas, los
hallazgos obtenidos, así como los indicadores de sensibilidad y especificidad. Además, se describen la
utilidad clínica de dichas pruebas, las manifestaciones clínicas asociadas y la correlación clínico-
laboratorial reportada en cada estudio
9
3
10
2
21
2
6
9 9
4
0
5
10
15
20
25
Estudios Observacionales
(Robins-i)
Revisiones sistematicas y
metananalisis (Amstar-2)
Estudios Transversales (Axis) Estudios Experimentales
(Robins-i)
Bajo Moderado Alto
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Tabla 3
Fundamentos bioquímicos en pruebas diagnósticas de la enfermedad de Wilson
Autor(es) País / Tipo de estudio Población Base biológica Pruebas evaluadas
Hallazgos de
laboratorio
Sensibilidad /
Especificidad
Utilidad clínica
Manifestaciones
clínicas
Correlación clínico-
laboratorio
Azbukina
et al. (2020)
Rusia/ Transversal
39 WD + 16
controles
Acumulación
de Cobre,
estrés oxidativo
Cp, Cu sérico, UCE 24h,
metabolómica
Cp baja, UCE alta,
oxilipinas alteradas
No
especificada
Oxilipinas como
biomarcadores
emergentes
Hepáticas y
neurológicas
Elevación de UCE y estrés
oxidativo correlan con
fenotipo clínico
Das et al.
(2021)
India/Observacional 111 niños
Mutaciones del
gen ATP7B
Cp, UCE, KF,
PELD/Nazar
Cp <10 mg/dL; UCE
>100 µg/d
Se 71% / Sp
87% (PELD)
Pronóstico y eva-
luación de severi-
dad hepática
Hepáticas, ALF,
ACLF
Cp/UCE
se asocian a
severidad clínica
del Castillo
et al., (2022)
Reino
Unido/Experimental
4 WD + 5
controles
Defecto en
incorporación
de cobre a Cp
Especiación de cobre
(Cu_ALB, Cu_EXC)
Cu_ALB altamente
discriminante
No
especificada
Mejorar diagnós-
tico sin biopsia
Hepáticas/neurológ
icas
Cu_ALB se alinea con estado
clínico
Djebrani-
Oussedik
et al. (2025)
Francia/Transversal 778 sujetos
Acumulación
de cobre por el
gen ATP7B
REC, CuEXC, Cp, UCE REC elevado
Se 95.6% / Sp
99.8%
Mejor marcador
diagnóstico ac-
tual
Hepáticas,
neurológicas,
asintomáticas
REC se alinea con fenotipo
clínico
Ge et al.
(2025)
China/Observacional
Caso
pediátrico
Gen ATP7B Cp, UCE, Leipzig Cp baja, UCE alta
No
especificada
Diagnóstico pe-
diátrico
Neurológicas
Valores bioquímicos apoyan
clasificación Leipzig
Jin et al.
(2024)
Polonia/Revisión Caso familiar
Mutaciones en
el gen ATP7B /
confusión
diagnóstica con
GNAO1
Cp, UCE, WES
Pruebas clásicas
normales
No
especificada
WES clave en ca-
sos dudosos
Ataxia, distonía,
disartria
Genética corrige diagnóstico
Gromadzka
et al. (2023)
China/Observacional Series clínicas
Disfunción del
gen ATP7B
Cp, UCE, NCC, CuEXC NCC elevado, Cp baja
Cp: Se 95.9%/
Sp 93.6%
Valor combinado
Cp + UCE + NCC
Neurológicas/psiqu
iátricas/hepáticas
NCC refleja acúmulo de Cu
Klippel
et al. (2025)
Estados Unidos/
Transversal
30,000
neonatos
Péptidos del
gen ATP7B
LC-MS/MS Detección temprana CV aceptables Cribado neonatal —
Péptidos ATP7B se
correlacionan con mutaciones
Kułak-
Bejda et al.
(2020)
Polonia/Observacional Mujer 29 años
Gen ATP7B
mutado
Cp, Cu, UCE, MRI Cp 4 mg/dL, UCE alta
No
especificada
Diagnóstico y se-
guimiento
Neurológicas y
psiquiátricas
MRI y Cu reflejan daño
neurológico
Lin et al.
(2021)
China/Transversal 94 WD Daño astroglial pGFAP
pGFAP elevado en WD
neurológico
No
especificada
Diferenciar WD
hepático /
neurológico
Neurológicas
pGFAP correlaciona con
UWDRS
Lorenzen
et al. (2025)
España/Transversal 332 pacientes
Alteración del
gen ATP7B
REC, CuEXC REC muy alto en WD
REC: Se 100% /
Sp 99.6%
Diagnóstico abso-
luto
Hepáticas y
neurológicas
REC altamente predictivo
Lucena-
Valera et al.
(2023)
España/Revisión - Gen ATP7B Cp, UCE, Cu hepático
Variabilidad Cp y Cu
hepático
No
especificada
Diagnóstico com-
binado
Mixtas
Limitado por heterogeneidad
hepática
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Su et al.
(2023)
Francia/Transversal
22 WD + 20
controles
Acumulación
de cobre +
sobrecarga
férrica
Cp, CuEXC
Cp baja, parámetros
hepáticos alterados
No
especificada
Seguimiento
Hepáticas y
neurológicas
Bioquímica refleja daño
hepático
Wang et al.
(2023)
Dinamarca/Observaci
onal
99 WD + 91
controles
Gen ATP7B Cp, UCE, Fetuin-A Fetuin-A baja en cirrosis
No
especificada
Pronóstico (cirro-
sis)
Hepáticas
Fetuin-
A correlaciona con
severidad
Yang et al.
(2022)
Estados
Unidos/Observacional
No
especificada
Acumulación
de cobre
Cp, UCE Variabilidad marcada
No
especificada
Variabilidad sig-
nificativa
Hepáticas/neurológ
icas
Bioquímica requiere apoyo
genético
Ott et al.
(2024)
India/Observacional 76 pacientes
Mutaciones del
gen ATP7B
(NCC, excre-
ción biliar)
NCC-Sp, NCC-Ex, UCE
Pacientes en manteni-
miento muestran NCC-
Sp bajo o UCE alto sin
toxicidad
No
especificada
Seguimiento tera-
péutico
Hepáticas y
neurológicas
NCC/ UCE reflejan estado del
tratamiento
Penning
et al. (2023)
Reino
Unido/Experimental
Series clínicas
Cobre
acumulado en
hígado y SNC
Cp, UCE, Cu hepático,
64Cu
Cp baja (3–20 mg/dL);
Cu hepático 450–1766
µg/g
No
especificada
Diagnóstico inte-
gral
Hepáticas,
neurológicas,
psiquiátricas
Cu hepático se asocia a
severidad
Pfeiffer
(2020)
China/Transversal Mujer 47 años
Gen ATP7B
disfuncional
Cp, UCE, MRI, genética
Cp baja, UCE alta,
mutaciones
No
especificada
Diagnóstico com-
binado
Hepáticas/neurológ
icas
Genética + laboratorio
confirman
Sabhapandi
t et al.
(2023)
Grecia/Observacional 750 pacientes
Excreción biliar
defectuosa
Cp, Cu, UCE, LFTs Cp 16 vs 24 (pseudo-KF)
Leipzig: Se
81.6% / Sp
90.6%
Diferenciar
KF/pseudo-KF
Hepáticas,
neurológicas,
oftálmicas
UCE/Cp distinguen fenotipos
Solovyev
et al. (2020)
China/Transversal
4 WD + 10
controles
Alteración del
gen ATP7B
falla unión Cu–
Cp
Cp, NCC, SAX-ICP-MS
NCC clásico poco
confiable
No
especificada
Estandarización
metrológica
Clínicas WD
SAX-ICP-
MS se alinea con
estado real
Tampaki
et al. (2020)
Hungría/Transversal 63 pacientes
Mutaciones del
gen ATP7B
Cp, UCE, ALP/Bili
Cp 13 mg/dL; UCE 268
µg
ALP/Bili <4 →
Se 94%
Diagnóstico
(Leipzig)
76% hepáticas, 20%
neurológicas
Cp se asocia a cirrosis
Tang et al.
(2024)
China/Revisión
26 WD + 88
controles
Gen ATP7B
Cp, lípidos,
esfingolípidos
Alteraciones hepáticas y
reducción de ceramidas
Cer(d18:2/22:0):
Se 84.6% / Sp
100%
Biomarcadores li-
pídicos
Hepáticas, 23%
neurológicas
Ceramidas predicen cirrosis
Vörös et al.
(2023)
Estados
Unidos/Revisión
50 WD
Trastorno
autosómico
recesivo
Fetuin-A, albúmina,
Nazer
Fetuin-A baja en cirrosis
Se 82% / Sp
87%
Detección de ci-
rrosis
Hepáticas
Fetuin-A marca insuficiencia
hepática
Xu et al.
(2024)
Estados Unidos/
Observacional
No
especificada
Gen ATP7B
defectuoso
LFTs
Solo 15% con LFT
alteradas
No
especificada
Enfatiza variabili-
dad hepática
Neurológicas y
hepáticas
Signos neurológicos pueden
preceder pruebas hepáticas
Nota. Cp = ceruloplasmina sérica; UCE = excreción urinaria de cobre en 24 horas; CuEXC / NCC / REC = cobre no unido a ceruloplasmina, cobre intercambiable y cobre relativo intercambiable; LFTs = pruebas
de función hepática; pGFAP = proteína ácida fibrilar glial plasmática; LC-MS/MS = espectrometría de masas en tándem con cromatografía líquida; MRI = resonancia magnética; ALP/Bili = relación fosfatasa
alcalina/bilirrubina; ^64Cu test = prueba de incorporación de cobre radiactivo; WES = secuenciación del exoma completo.
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Los fundamentos bioquímicos de las principales pruebas diagnósticas de la enfermedad de Wilson
se basan en la alteración del metabolismo del cobre causada por la disfunción del gen ATP7B. Esta
alteración produce una disminución de la ceruloplasmina, un aumento de la excreción urinaria de
cobre y la acumulación de cobre libre, los cuales son responsables del daño hepático y neurológico
característico de la enfermedad.
Las pruebas clásicas, como la ceruloplasmina sérica y la excreción urinaria de cobre, reflejan de
manera directa el defecto en la incorporación y eliminación del cobre; sin embargo, presentan
limitaciones debido a su variabilidad interindividual. En este contexto, marcadores más específicos
como el cobre no unido a ceruloplasmina, el cobre intercambiable y, especialmente, el cobre relativo
intercambiable (REC), muestran una alta sensibilidad y especificidad, al representar con mayor
precisión la fracción de cobre biológicamente tóxica. Asimismo, la incorporación de biomarcadores
metabólicos complementarios, como lípidos, ceramidas, oxilipinas, fetuin-A y pGFAP, evidencia que
la acumulación de cobre induce estrés oxidativo, disfunción hepática y daño neurológico.
La tabla 4 muestra que la precisión diagnóstica de los métodos para la enfermedad de Wilson
depende directamente de su sensibilidad y especificidad. Las pruebas clásicas, como la ceruloplasmina
sérica y la excreción urinaria de cobre, presentan un rendimiento moderado que mejora cuando se
utilizan de forma combinada, lo que incrementa su utilidad clínica tanto para el diagnóstico inicial
como para el seguimiento, aunque mantienen limitaciones en la detección temprana.
Tabla 4
Resumen sensibilidad y especificidad
Método diagnóstico
Sensibilidad / Especificidad
reportada
Precisión
diagnóstica
Utilidad clínica
principal
Detección temprana
Ceruloplasmina sérica (Cp)
Se hasta 95.9% / Sp 93.6%
(en combinación)
Moderada
Tamizaje inicial y apoyo
diagnóstico
Limitada (variabilidad)
Excreción urinaria de cobre
(UCE 24 h)
Variable; >100 µg/d
altamente sugestivo
Moderada
Confirmación
bioquímica clásica
Moderada
Cp + UCE combinadas
Se y Sp superiores a pruebas
aisladas
Alta Diagnóstico integrado Alta
Cobre no unido a Cp (NCC)
Elevada (no siempre
cuantificada)
Alta
Evaluación de cobre
tóxico
Alta
Cobre intercambiable
(CuEXC)
Elevada Alta
Diagnóstico y control
metabólico
Alta
Cobre relativo
intercambiable (REC)
Se 95.6–100% / Sp 99.6–
99.8%
Muy alta
Mejor marcador
diagnóstico actual
Muy alta
Puntaje de Leipzig Se 81.6% / Sp 90.6% Alta
Diagnóstico clínico
integral
Moderada
Cu hepático (biopsia)
Alta (gold standard
histórico)
Muy alta
Confirmación en casos
complejos
Baja (invasivo)
WES / genética ATP7B Alta (en casos dudosos) Muy alta
Confirmación
diagnóstica definitiva
Alta
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pGFAP No especificada Moderada
Diferenciación WD
neurológica
Baja
Fetuin-A Se 82% / Sp 87% Moderada Detección de cirrosis Baja
Ceramidas / metabolómica Se 84.6% / Sp 100% Alta Predicción de cirrosis Baja
Cribado neonatal (LC-
MS/MS)
CV aceptables Alta
Detección
presintomática
Muy alta
Los métodos basados en la cuantificación del cobre libre, especialmente el cobre relativo
intercambiable (REC), exhiben las mayores sensibilidades y especificidades, lo que se traduce en una
muy alta precisión diagnóstica y una elevada eficacia para la detección temprana. Asimismo,
marcadores como el NCC y el CuEXC resultan particularmente útiles en el seguimiento terapéutico al
reflejar el control metabólico del cobre.
Los sistemas diagnósticos integrados, como el puntaje de Leipzig, ofrecen una buena precisión
global y una utilidad clínica relevante, mientras que los biomarcadores emergentes aportan valor
principalmente en la evaluación de la severidad y el seguimiento. La mayor eficacia diagnóstica se
logra mediante métodos de alta sensibilidad y especificidad basados en cobre libre, complementados
por pruebas clásicas para un abordaje clínico integral.
La tabla 5 muestra que las alteraciones clásicas, como la disminución de la ceruloplasmina y el
aumento de la excreción urinaria de cobre, se asocian principalmente con el compromiso hepático; no
obstante, pueden ser variables y no siempre reflejar la severidad clínica.
Tabla 5
Resumen de alteraciones bioquímicas, resultados de laboratorio y manifestaciones clínicas en la enfermedad de Wilson
Alteración bioquímica
principal
Resultados de
laboratorio
característicos
Manifestaciones clínicas
más frecuentes
Interpretación clínico-
bioquímica
Implicaciones para el
abordaje clínico
Disminución de cerulo-
plasmina (Cp)
Cp sérica baja (<20
mg/dL; frecuentemente
<10 mg/dL)
Hepáticas (hepatitis, ci-
rrosis), neurológicas
Refleja defecto en la in-
corporación de cobre por
disfunción de ATP7B
Útil para diagnóstico ini-
cial; requiere pruebas
complementarias
Aumento de excreción
urinaria de cobre (UCE)
UCE >100 µg/24 h
Hepáticas, neurológicas,
insuficiencia hepática
aguda
Indica sobrecarga sisté-
mica de cobre libre
Confirmación diagnós-
tica y seguimiento tera-
péutico
Elevación de cobre libre
(NCC / CuEXC)
NCC y/o CuEXC eleva-
dos
Neurológicas (distonía,
ataxia), psiquiátricas
Representa la fracción
tóxica de cobre respon-
sable del daño tisular
Alta utilidad para segui-
miento y control meta-
bólico
Incremento del cobre re-
lativo intercambiable
(REC)
REC marcadamente ele-
vado
Hepáticas, neurológicas,
asintomáticas
Marcador altamente es-
pecífico del exceso de co-
bre biodisponible
Diagnóstico preciso, in-
cluso en fases tempranas
Acumulación hepática
de cobre
Cobre hepático >250
µg/g (biopsia)
Hepatitis crónica, cirro-
sis
Evidencia directa de de-
pósito hepático de cobre
Reservado para casos
complejos
Estrés oxidativo y dis-
rupción metabólica
Oxilipinas alteradas,
cambios en ceramidas y
lípidos
Hepáticas progresivas,
cirrosis
Daño celular inducido
por cobre y estrés oxida-
tivo
Biomarcadores emer-
gentes de severidad
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Daño astroglial pGFAP elevado
Neurológicas (temblor,
disartria, deterioro
motor)
Refleja compromiso neu-
rológico activo
Diferenciación fenotí-
pica WD neurológica
Disfunción hepática
avanzada
Fetuin-A baja, alteración
de LFTs
Cirrosis, descompensa-
ción hepática
Reducción de síntesis he-
pática y progresión de
enfermedad
Estratificación pronós-
tica y seguimiento
Alteraciones genéticas
(ATP7B)
Mutaciones patogénicas
(WES / genética)
Fenotipo variable: hepá-
tico, neurológico o mixto
Explica la heterogenei-
dad clínica y bioquímica
Confirmación diagnós-
tica en casos dudosos
Variabilidad bioquímica
Cp y LFTs normales en
algunos pacientes
Predominio neurológico
temprano
Desfase entre daño neu-
rológico y pruebas hepá-
ticas
Requiere enfoque diag-
nóstico integral
Los marcadores de cobre libre o biodisponible (NCC, CuEXC y, especialmente, REC) presentan una
relación más estrecha con las manifestaciones neurológicas y psiquiátricas, al representar la fracción
tóxica responsable del daño tisular, lo que los convierte en herramientas clave para el diagnóstico
temprano y el seguimiento. Asimismo, biomarcadores de estrés oxidativo, daño hepático avanzado y
daño astroglial aportan información complementaria sobre la progresión y el fenotipo clínico.
La evidencia confirma que un enfoque integrado clínico-bioquímico, complementado con
estudios genéticos, permite relacionar las alteraciones metabólicas con los signos y síntomas
característicos, favoreciendo un diagnóstico más preciso y un abordaje clínico integral de la
enfermedad de Wilson.
4. Discusión
Los resultados obtenidos evidencian que el diagnóstico de la enfermedad de Wilson (EW) continúa
siendo un desafío clínico significativo debido a su marcada heterogeneidad fenotípica y a las
limitaciones inherentes a los biomarcadores tradicionales.
En relación con la ceruloplasmina, los estudios de Gromadzka et al. (2023) y Solovyev et al. (2020)
ponen de manifiesto limitaciones críticas: la variabilidad entre métodos de cuantificación y la
incapacidad de la nefelometría para distinguir entre proteína funcional y no funcional. Esto reduce la
capacidad discriminatoria de la prueba, especialmente en presentaciones atípicas o en contextos de
inflamación concomitante. La evidencia clínica presentada por Pfeiffer (2020) refuerza esta
interpretación, al demostrar que niveles normales de ceruloplasmina no excluyen la enfermedad y que
un diagnóstico basado exclusivamente en criterios genéticos o en un único marcador puede conducir
a decisiones terapéuticas inadecuadas.
La excreción urinaria de cobre en 24 horas (UCE), por su parte, mantiene un rol central como
indicador de sobrecarga cúprica. Estudios como los de Das et al. (2021), Kułak-Bejda et al. (2020) y
Tampaki et al. (2020) evidencian incrementos sustanciales al momento del diagnóstico, generalmente
asociados con enfermedad hepática avanzada. Sin embargo, Ott et al. (2024) destacan que, en pacientes
bajo tratamiento de larga duración, los valores de UCE pueden situarse fuera de los rangos
recomendados sin reflejar toxicidad o deficiencia, lo que enfatiza la necesidad de interpretar esta
prueba en el contexto del estado terapéutico y no de manera aislada.
En contraste con estas limitaciones, los biomarcadores avanzados emergen como herramientas
altamente prometedoras. Dos estudios recientes, Djebrani-Oussedik et al. (2025) y Lorenzen et al.
(2025), coinciden en señalar al cobre intercambiable relativo (REC) como el biomarcador más
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discriminante disponible actualmente, con sensibilidades y especificidades cercanas al 100 %. Este
parámetro supera ampliamente al cobre total y a la ceruloplasmina en precisión diagnóstica. De
manera complementaria, del Castillo et al. (2022) demuestran que la fracción de cobre ligado a
albúmina (Cu-ALB), medida mediante HPLC-ICP-MS, ofrece una capacidad aún mayor para
diferenciar sujetos sanos de pacientes con EW, y resulta especialmente útil para el monitoreo de
intervenciones farmacológicas.
La transición hacia tecnologías multimodales también se evidencia en el trabajo de Azbukina et al.
(2020), quienes, mediante perfiles de oxilipinas, describen la activación de vías relacionadas con el
estrés oxidativo, la inflamación y la señalización PPAR, identificando ocho lípidos clave que distinguen
la fisiopatología de la EW. De manera similar, Tang et al. (2024) proponen determinados esfingolípidos,
particularmente Cer(d18:2/22:0), como biomarcadores altamente específicos de cirrosis en el contexto
de la enfermedad de Wilson. Asimismo, Vörös et al. (2023) muestran que la fetuin-A constituye un
marcador sensible e independiente de insuficiencia hepática avanzada, mientras Lin et al. (2021)
validan la proteína glial fibrilar ácida plasmática (pGFAP) como un biomarcador fiable para diferenciar
las manifestaciones neurológicas de las hepáticas.
Otro aspecto relevante es el creciente papel de la genética y la secuenciación de nueva generación.
Ge et al. (2025) y Jin et al. (2024) evidencian que la secuenciación del exoma completo (WES) es
indispensable en casos con fenotipos atípicos o con solapamiento clínico con otras patologías, como la
enfermedad de Alexander. Estos estudios subrayan la importancia de una interpretación genética
cuidadosa, que incluya análisis de cosegregación y correlación clínica, para evitar diagnósticos
erróneos basados únicamente en variantes del gen ATP7B.
Desde la perspectiva clínica, se observa un consenso claro sobre la diversidad de las presentaciones.
Kułak-Bejda et al. (2020) y Wang et al. (2023) describen manifestaciones neuropsiquiátricas que
preceden a las hepáticas, en concordancia con los hallazgos de neuroimagen presentados por Su et al.
(2023), los cuales demuestran que el deterioro microestructural de los ganglios basales (medido por
ISOVF) es un biomarcador más sensible que la susceptibilidad cuantitativa del metal. Este conjunto de
resultados coincide con los planteamientos de Xu et al. (2024) y Yang et al. (2022), quienes señalan que
solo un pequeño porcentaje de pacientes presenta alteraciones hepáticas en etapas iniciales, lo que
contribuye al subdiagnóstico.
En el ámbito terapéutico, los hallazgos de Das et al. (2021) y Tampaki et al. (2020) confirman que la
D-penicilamina continúa siendo el tratamiento de primera línea en la mayoría de los pacientes, y que
escalas pronósticas como PELD y Nazar score permiten identificar oportunamente a quienes requieren
derivación temprana para trasplante hepático. En poblaciones pediátricas, estos sistemas resultan
especialmente útiles dado el tiempo que requieren los quelantes para alcanzar su efectividad.
Finalmente, varios autores, incluidos Lucena-Valera et al. (2023), Penning et al. (2023) y Yang et al.
(2022), destacan la urgencia de fortalecer la investigación colaborativa internacional y avanzar hacia
estrategias diagnósticas y terapéuticas más precisas, incluyendo intervenciones génicas dirigidas a
restaurar la función del gen ATP7B. La evidencia convergente sugiere que el futuro del diagnóstico de
la EW estará sustentado en modelos integrativos que combinen biomarcadores de alta especificidad,
tecnologías ómicas, neuroimagen avanzada y evaluación genética exhaustiva.
Los estudios analizados demuestran que ningún biomarcador aislado resulta suficiente para
confirmar o descartar la enfermedad de Wilson, y que el enfoque más adecuado debe ser multimodal,
estratificado y orientado a la detección temprana, permitiendo así mejorar la supervivencia y el
pronóstico funcional de los pacientes afectados.
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Limitaciones
Limitación geográfica: No se identificaron estudios provenientes de América Latina, lo que genera una
brecha importante en la representación regional y limita la aplicabilidad de los hallazgos a estas
poblaciones.
Riesgo de sesgo: Muchos de los estudios incluidos presentan un riesgo de sesgo moderado o alto
debido a muestras pequeñas, falta de grupos de control, ausencia de cegamiento y variaciones en los
métodos diagnósticos utilizados.
5. Conclusiones
Las pruebas de laboratorio utilizadas en la enfermedad de Wilson reflejan de manera directa las
alteraciones fisiopatológicas derivadas de la disfunción del gen ATP7B, particularmente el defecto en
la incorporación del cobre a la ceruloplasmina y su excreción biliar. La disminución de la
ceruloplasmina sérica, el aumento de la excreción urinaria de cobre en 24 horas y la acumulación de
cobre hepático constituyen marcadores clásicos del trastorno; sin embargo, su variabilidad
interindividual y metodológica limita su capacidad diagnóstica cuando se emplean de forma aislada.
En este contexto, los biomarcadores basados en la fracción de cobre biodisponible, especialmente el
cobre intercambiable (CuEXC) y el cobre intercambiable relativo (REC), presentan un fundamento
bioquímico más preciso y se posicionan como herramientas diagnósticas de mayor exactitud.
El análisis comparativo de la sensibilidad y especificidad de las distintas pruebas demuestra que
los métodos diagnósticos tradicionales alcanzan una precisión diagnóstica moderada, que mejora
significativamente cuando se combinan dentro de sistemas integrados como el puntaje de Leipzig. No
obstante, los métodos centrados en la cuantificación del cobre libre o intercambiable, en particular el
REC, exhiben sensibilidades y especificidades superiores al 95 %, consolidándose como los marcadores
más precisos disponibles en la actualidad para el diagnóstico temprano, incluso en presentaciones
atípicas o presintomáticas. Asimismo, la incorporación de pruebas genéticas dirigidas al gen ATP7B
resulta decisiva para confirmar el diagnóstico en casos con resultados bioquímicos discordantes,
reforzando la utilidad clínica de un enfoque multimodal.
La integración de los resultados de laboratorio con las manifestaciones clínicas más frecuentes
evidencia una relación directa entre determinadas alteraciones bioquímicas y la severidad del
compromiso orgánico. En particular, los marcadores de cobre libre (NCC, CuEXC y REC) se
correlacionan estrechamente con las manifestaciones neurológicas y psiquiátricas, mientras que
biomarcadores como la fetuin-A, las ceramidas y los perfiles metabolómicos se asocian con la
progresión del daño hepático y el desarrollo de cirrosis. Estos hallazgos confirman que ningún
biomarcador aislado es suficiente para explicar la complejidad clínica de la enfermedad de Wilson y
subrayan la necesidad de una interpretación integrada clínico-bioquímica y genética para optimizar el
diagnóstico, el seguimiento y la toma de decisiones terapéuticas.
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Transparencia
Conflicto de interés
Los autores declaran que no existen conflictos de interés de naturaleza alguna como parte de la
presente investigación.
Fuente de financiamiento
Los autores financiaron completamente la investigación.
Contribución de autoría
Gabriela Lizeth Tituaña Caiza: Conceptualización, software, validación, análisis formal, investigación,
gestión de datos, visualización, redacción - preparación del borrador original, redacción - revisión y
edición, financiamiento, recursos.
Eliana Elizabeth Martínez Durán: Conceptualización, metodología, validación, análisis formal,
investigación, redacción - preparación del borrador original, redacción - revisión y edición,
financiamiento, administración del proyecto, recursos, supervisión.
Los autores contribuyeron activamente en el análisis de los resultados, revisión y aprobación del
manuscrito final.
